EL SÍNDROME DE CUSHING EN EL PERRO

SINDROME DE CUSHING

(Dedicado a mis pacientes con Cushing)

El síndrome de Cushing se utiliza para denominar a un conjunto de síntomas y de alteraciones biológicas que son debidas a una elevación crónica de glucocorticoides en el organismo. Es la alteración hormonal (endocrinopatía) más frecuente en los perros adultos, de más de 10 años, aunque se han descrito numerosos casos en perros a partir de los 6 años. Hay casos documentados en perros de 1 año. Se trata de un proceso crónico que puede dar lugar a complicaciones inherentes (particularmente diabetes mellitus). Los síntomas cutáneos asociados son inconsistentes, pero en cualquier perro con alopecia cutánea, el síndrome de Cushing debe ser tenido en cuenta.

El origen se puede encontrar en la glándula hipófisis, también llamada pituitaria, en las glándulas suprarrenales o puede ser secundario a la utilización médica de glucocorticoides para tratar determinadas enfermedades en el perro. En condiciones normales de salud, la glándula hipófisis secreta ACTH que a su vez estimulará la producción de cortisol por la glándula suprarrenal (en realidad son dos glándulas situadas en zonas muy próximas a cada uno de los riñones). En circunstancias patológicas, es decir cuando hay Cushing, esta normalidad en cuanto a la producción de hormonas se verá alterada, como podréis comprobar a lo largo del artículo.

Cuando los síntomas tienen su origen en un exceso de producción de ACTH por la glándula hipófisis, la enfermedad recibe diferentes nombres: hipercorticalismo de origen hipofisario (HCH o HDP), sindrome de Cushing secundario, o enfermedad de Cushing. Podemos decir que es la presentación más frecuente, ya que representa el 80-85% de los casos. La presencia en la glándula hipófisis de un adenoma (tumor) o la hipertrofia de la misma, va a dar lugar a un incremento en la producción de una hormona que recibe el nombre de adreno-córtico-tropa (ACTH). Digamos que esta hormona se fabrica en las cantidades adecuadas en función de las necesidades del organismo, pero la presencia de un tumor o de un aumento de tamaño de la misma, hará que se produzca en mayor cantidad. La consecuencia lógica de este aumento patológico de ACTH será que se produzca más cortisol a nivel de la glándula suprarrenal (ver ilustración). Casi el 50% de los perros con HCH tienen tumores de menos de 3 mm de diámetro, y la mayoría de los restantes perros afectados, presentan tumores de 3-10 mm de diámetro. Un porcentaje reducido de pacientes (10-20%) tienen tumores voluminosos que superan los 10 mm. Estos tumores más grandes, tienen la capacidad de comprimir o invadir las estructuras adyacentes a la hipófisis y producir signos neurológicos a medida que se expanden dentro del hipotálamo, glándula próxima a la hipófisis y que produce la hormona precursora de la ACTH, que se reconoce por las siglas CRH.

Parece existir una predisposición genética en el desarrollo de tumores de hipófisis (adenomas) especialmente en los perros de raza caniche.

El síndrome de Cushing de origen suprarrenal, también llamado síndrome de Cushing primario, es más raro, y representa el 15-20% de los casos. Se produce como consecuencia de la existencia de un tumor (TS) que afecta a la corteza de la glándula suprarrenal y que provoca la descarga en cantidades excesivas de cortisol. El 40% de los tumores son adenomas, y el 60% son carcinomas. Como curiosidad os diré que, se ha descrito un caso de Cushing inducido por la dieta. Estos carcinomas de la corteza de la glándula adrenal pueden invadir otras estructuras como riñón, hígado, vena cava o hacer metástasis hematógenas hacía el hígado y pulmón. No es muy frecuente encontrar tumores en las dos glándulas adrenales. La hiperplasia de las adrenales también se ha identificado en los perros como causa del Cushing. Los tumores adrenales son autónomos y funcionales, y por tanto secretan grandes cantidades de cortisol independientemente del control de la hipófisis ejercido a través de la producción de ACTH.

El tercer origen del Cushing es lo que recibe el nombre de iatrogénico. Está ligado al uso de corticoesteroides por vía oral, parenteral o tópica, y también al uso de medicamentos que contienen progesterona o sus derivados. Se trata de perros que han sido tratados con estos fármacos para controlar problemas alérgicos o inmunomediados. También se puede desarrollar como resultado de la administración de medicamentos oculares, óticos o cutáneos que contengan glucocorticoides en especial en perros pequeños (menos de 10 kg) tratados de forma crónica. En estos perros los resultados de la prueba de estimulación con ACTH (ver diagnóstico) son compatibles con un hipoadrenocorticismo espontáneo (descenso del cortisol en sangre) a pesar de que las manifestaciones clínicas sean las de un hiperadrenocorticismo.

Existe una predisposición racial en el hipercorticalismo de origen hipofisario (HCH): caniche enano, teckel, Boston terrier, bobtail. Los tumores de corteza suprarenal son más frecuentes en Yorkshire terrier, caniche enano, teckel, y pastor alemán, y el iatrogénico se da más en pastor de los Pirineos, boxer, y caniche. Podemos decir que, el HCH ocurre con mayor regularidad en perros pequeños (el 75% pesa menos de 20 kg).

El síndrome de Cushing se caracteriza por un gran polimorfismo clínico, asociando síntomas generales y cutáneos.

Los síntomas generales son constantes y variados, pues los glucorticoides actúan sobre el metabolismo de distintos órganos. Los síntomas de aparición progresiva (a lo largo de meses e incluso años) preceden generalmente a los síntomas cutáneos. Lo primero que se suele presentar es un aumento en la ingestión de agua (polidipsia), y un aumento en la eliminación de orina (poliuria). El perro tendrá más apetito y por tanto comerá más (polifagia). Se podrá apreciar lo que se conoce como amiotrofia (atrofia muscular), laxitud de los ligamentos (origen de la ruptura espontánea del ligamento cruzado anterior de la rodilla), letargia, distensión abdominal (abdomen péndulo). La palpación abdominal revela con frecuencia la existencia del aumento del tamaño del hígado (hepatomegalia). Más raramente se suele observar disnea restrictiva (el perro jadea más de lo normal), intolerancia al esfuerzo, y alteraciones de la reproducción (ausencia de celo, atrofia testicular, y a veces virilización de las hembras).

Las complicaciones pueden constituir a veces el único signo indicador (hipertensión arterial, tromboembolia, diabetes mellitus, alteraciones nerviosas y del comportamiento, y síntomas ligados a endocrinopatías asociadas (hipotiroidismo secundario). En los caniches pueden aparecer miotonias (contracción prolongada e indolora de ciertos músculos) de las que el perro no se recupera cuando se controla el hiperadrenocorticismo.

Los signos neurológicos pueden aparecer en perros con HCH como resultado de la presencia de una masa en la hipófisis en crecimiento o expansión dentro del tálamo o del hipotálamo. Estos signos se traducen en embotamiento e indiferencia, inapetencia, andar desorientado, ataxia, presión de la cabeza contra objetos, marcha en círculos y alteraciones del comportamiento. En caso de que haya una compresión marcada del hipotálamo, se presentan las anormalidades relacionadas con la disfunción del sistema nervioso autónomo, incluyendo adipsia (inhibición en el deseo de ingerir agua), pérdida de la regulación térmica, frecuencia cardiaca errática e incapacidad para despertarse de un estado soporífero.

Otras complicaciones que puede presentar un perro con síndrome de Cushing son tromboembolismo sistémico, pielonefritis (infecciones de riñón), cálculos vesicales, glomerulopatía, insuficiencia cardiaca congestiva, pancreatitis, diabetes mellitus, y tromboembolismo pulmonar. El tromboembolismo pulmonar provocará aflicción respiratoria aguda, ortopnea ( sensación subjetiva de falta de aire con incapacidad de respirar correctamente en decúbito supino), y con menor asiduidad pulso yugular. Las placas de tórax normales en un perro que presenta disnea deben hacernos sospechar de tromboembolismo pulmonar.

Sobre los síntomas cutáneos os puedo decir que la epidermis se hará más fina, los vasos dérmicos se vuelven más frágiles, la cicatrización está retardada, y por último la inmunosupresión inducida por los glucocorticoides favorece la aparición de sobreinfecciones bacterianas o fúngicas.

Los síntomas cutáneos en el 60-70% de los casos son inconstantes y variados. Se caracterizan por una alopecia bilateral, simétrica y no pruriginosa que afecta principalmente al tronco, pero pueden estar afectadas además otras zonas (alopecia del puente nasal, frecuentemente observada en el caniche y Yorkshire) piel fina e hipotónica, estrias, comedones parduzcos en el vientre, flebectasia (dilatación y proliferación de vasos sanguíneos) caracterizada por máculas hemorrágicas, calcinosis cutánea (presencia de pápulas y placas muy eritematosas e inflamatorias duras, pruriginosas y dolorosas, sobre las que resaltan concreciones amarillentas que son sales cálcicas). Se observa con frecuencia hipermelanosis localizada o difusa (oscurecimiento de la piel).

Las complicaciones cutáneas son frecuentes y constituyen a veces un signo indicativo de la enfermedad. Las más frecuentes son las infecciones bacterianas (foliculitis, pioderma superficial extensa, celulitis) o fúngicas (dermatofitosis generalizada, dermatitis por Malassezia), demodicosis. En las hembras la presencia de circunmalanomas debe hacer sospechar de un síndrome de Cushing.

El picor o prurito está presente en el 25% de los casos, y es consecuencia de las complicaciones comentadas: pioderma, demodicosis, Malasezzia, y sobre todo calcinosis.

El diagnóstico incluye además de los síntomas que presenta el perro, una seria de pruebas muy específicas.

Se debe de realizar un recuento celular en donde normalmente nos vamos a encontrar alteraciones en el número de los diferentes tipos de glóbulos blancos: aumento de los neutrofilos (neutrofilia), descenso del número de linfocitos (linfopenia) y descenso de número de eosinofilos (eosinopenia).
En la bioquímica general es frecuente encontrarnos con aumento de la fosfatasa alcalina (ALKP) hasta en el 90% de los casos. Otras anomálias bioquímicas incluyen la elevación de la ALT (alanino-amino-transferasa), moderado aumento de la glucosa (por insulinoresistencia periférica, de donde viene la predisposición a la diabetes mellitus de los perros afectados por Cushing), aumento del colesterol y de los trigliceridos, descenso de la urea (por aumento de la diuresis) e hipotiroxinemia (valores de hormonas tiroideas por debajo del rango normal), en el 70% de los casos.

El análisis de orina indicará disminución de la densidad urinaria (inferior a 1010) en aproximadamente el 85% de los casos, y con mucha frecuencia aparecerá glucosa en la orina, infección urinaria y la presencia de cristales de oxalato cálcico.

La radiografía abdominal permite visualizar en el 30% de los casos, la calcificación de los TS (tumor de la corteza de la glándula adrenal) y el aumento del tamaño del hígado.

En determinados casos, las placas de torax, permiten identificar calcificaciones ectópicas traqueo-bronquiales y posibles metástasis de tumores suprarenales.

La biopsia de las lesiones cutáneas nos permitirá en algunas ocasiones establecer si son o no provocadas por un Cushing, pero no nos permitirán saber si la causa está en la hipófisis, en las adrenales o es iatrogénico.

Dado que los valores del cortisol a lo largo del día son muy variables, una determinación aislada de esta hormona no tiene ningún valor diagnóstico. Por ello son necesarias pruebas muy especializadas:

-Determinación de cortisol, estimulación con ACTH, y posterior determinación de cortisol en el tiempo y forma que está protocolizado.
-Ratio cortisol libre urinario respecto a creatinina urinaria (RCCU)
-Inhibición con dexametasona a dosis bajas: Determinación de cortisol antes y después de la inyección de dexametasona respetando los tiempos establecidos para este tipo de prueba.
-Inhibición o supresión con dexametasona a dosis altas: la prueba es semejante a la anterior pero la dosis de dexametasona inyectada es mayor.
-Determinación de valores basales de ACTH por radioinmunoensayo (RIE), análisis inmunorradiométrico (IRMA) y análisis inmunominométrico (ILMA).
Pese a la mejora de la sensibilidad y especificidad de las nuevas técnicas de medida de la ACTH, hay pocos estudios sobre la eficacia de este
parámetro para el diagnóstico del Cushing. La determinación de la ACTH inmunoluminométrica (Inmulite ACTH) se utiliza para diferenciar entre Cushing de origen adrenal o hipofisario.

La ecografía de las glándulas suprarenales requiere de un ecografista muy experimentado, pero los progresos técnicos realizados en el ámbito del diagnóstico por imagen hacen de ella una técnica de primer orden en el establecimiento de un diagnóstico diferencial. Evidentemente no debe ser realizada antes de que se hayan realizado las pruebas anteriormente citados, sino cuando estas indiquen que hay un síndrome de Cushing.

La tomografía computerizada, y la resonancia magnética pueden resultar también sumamente útiles para la visualización de la hipófisis y de las suprarrenales.

El pronóstico dependerá de la causa que origine el síndrome:

El hiperadrenocorticismo de origen hipofisario dará lugar a una supervivencia media de 2 años (3 semanas a 7 años) tras el diagnóstico. Las recaidas en el tratamiento son frecuentes (57%). Es importante apuntar que el 60% de los perros tratados muere por otro problema diferente del síndrome de Cushing.

Si la causa es un tumor suprarrenal, el pronóstico dependerá de la naturaleza del tumor y de su localización. El 75% de los perros intervenidos quirúrgicamente sobrevive. En caso de ausencia de metástasis, y tras la eliminación mediante cirujía, el pronóstico es el mismo para los adenomas o los carcinomas (4 años de supervivencia media).

Si el origen es iatrogénico el pronóstico es bueno, si bien la curación puede ser lenta (varios meses).

En el síndrome de Cushing de origen hipofisario existen varias opciones terapéuticas: reducción de la capacidad secretora de las glándulas suprarrenales (o.p´DDD), destrucción química de la corteza de las glándulas suprarrenales que es donde se produce el cortisol (o.p´DDD), reducción de los signos clínicos mediante tratamientos hipocortisolemiantes (trilostano, ketoconazol), destrucción de adenomas hipofisarios por radioterapia tras la identificación del tumor por tomografía, que se podría asociar a la eliminación parcial o total de la hipófisis.

El o.p´DDD (mitotane o lisodren) actúa destruyendo selectivamente determinadas zonas de la corteza de la glándula adrenal. Es un fármaco derivado del DDT y es un potente adrenocorticolítico.

El trilostano es un esteroide sintético sin ninguna actividad hormonal que bloquea la síntesis de cortisol por parte de la suprarrenal, además de los mineralocorticoides y hormonas sexuales suprarrenales. Es el tratamiento de elección en los países en los que está autorizado su uso (Francia, Gran Bretaña, y España). En la actualidad se recomienda administrarlo por la mañana con un poco de comida. La mejoría en los perros se observa muy rápidamente en el 70% de los casos, pero debemos decir que la dosis útil es sumamente variable, tanto que oscila entre 6 y 50 mg/kg día (media final de 16 mg/kg). Las dosis iniciales son las establecidas por el fabricante en una sola toma al día, pero en caso de tener que aumentarlas por no conseguir el efecto esperado, se recomienda suministrarlo cada 12 horas. Curiosamente su uso produce un aumento del tamaño de las glándulas adrenales, dato que debe ser tenido en cuenta en los perros que están recibiendo este tipo de medicación, y que son controlados por ecografía.
Los efectos secundarios son muy raros, aunque se han descrito muertes bruscas en teckel con insuficiencia cardiaca y con necrosis suprarrenal aguda. En la mayoría de los perros, los efectos secundarios son leves y autolimitantes: diarrea, vómito, letargo, y alteraciones en los electrólitos.
El efecto hipocortisolemiante producido por el trilostano es interesante en el caso de tumores suprarrenales que no puedan ser extirpados. En estos perros se suele observar una clara mejoría clínica en al menos, 80 semanas.
El problema del uso del trilostano está en su alto precio.

El ketoconazol, es caro a la dosis que debe utilizarse para tratar el Cushing (15 mg/kg/12 horas), y el riesgo de toxicidad tampoco es desdeñable. Por otro lado los resutados obtenidos suelen ser decepcionantes, aunque su uso para el tratamiento paliativo de las metástasis tumorales y para la estabilización preoperatoria puede resultar interesante. Debo decir que una presentación de un medicamento veterinario que contenía está molécula ha sido retirado recientemente.

L-deprenil: es un fármaco utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en el hombre. No es aconsejable su uso para tratar el Cushing hipofisario (HCH). Podemos decir que tan sólo resulta efectivo en el 20% de los casos.

La radioterapía hipofisaria se reserva para los animales afectados de macroedemas hipofisarios diagnosticados por tomografía o por resonancia y con riesgos de complicaciones neurológicas, y además no dispensa del tratamiento médico.

Cirugía: la extirpación de la hipófisis (hipofisectomía) se considera el tratamiento principal en la universidad de Utrech para el tratamiento de microadenomas o de las hiperplasias hipofisarias. Teniendo en cuenta la agresividad de este tipo de cirugías, y analizando los resultados publicados, preferimos no proponer este tipo de tratamiento y optar por los medicamentos o la radioterapia hipofisaria, a pesar de que en medicina humana es el tratamiento de elección y sus resultados suelen ser excelentes. Debo añadir que la radioterapia en España, es por el momento, muy difícil de realizar por la falta de centros con la infraestructura necesaria.

En caso de tumores suprarrenales el tratamiento de elección es la cirugía, después de analizar su grado de extensión, pero la terapía médica también puede ser eficaz. Tras la extirpación el perro padecerá hipocorticismo pues la glándula suprarrenal contralateral a la tumoral está atrofiada y por tanto no es funcional. Hasta que haya una recuperación de la funcionalidad de la glándula operada, el perro tendrá que estar muy bien controlado, y tratado con corticoesteroides ya que se le habrá provocado un Adisson temporal.
Cuando la cirugía es imposible se tratará con o.p´DDD o con trilostano.

El Cushing iatrogénico no requiere ningún tratamiento, salvo la interrupción de la administración de corticoesteroides, pero de forma lenta y bajando las dosis lentamente. En caso de imposibilidad de cesar la corticoterapia, es aconsejable establecer un protocolo de días alternos.

En conclusión: si vuestro perro tiene más de 6 años, y en un momento determinado comienza a beber más agua de lo habitual, lo que conducirá a un aumento de la diuresis, os pide más comida de la que debería ingerir, presenta zonas del cuerpo con una alarmante falta de pelo, y jadea más de lo normal sin causa que lo justifique, necesitará una visita al veterinario, que seguro tendrá en cuenta la posibilidad de que padezca un síndrome de Cushing.

Artículo publicado en la revista El Mundo del Perro

José Enrique Zaldívar Laguía
Clínica Veterinaria Colores.
Pso de Santa María de la Cabeza 68 A
Madrid 28045